未来年销售额可达2.2亿美元的茚嗪氟草胺，市场前景值得期待

茚嗪氟草胺是一种广谱、高效、结构新颖及性能优异的长效土壤处理除草剂，是迄今发现的最有效的CB1除草剂，随着三嗪类除草剂的禁限用，以及三嗪类除草剂中的龙头号老大莠去津的基本稳定市场和需求，未来或将出现较大的市场机会……

三嗪类除草剂又称三氮苯类除草剂，自二十世纪五十年代就被广泛应用于苗前或苗后除草，控制一年生草本科植物以及阔叶杂草的生长。三嗪类除草剂作为一类重要的除草剂，在农业生产中发挥了重要作用。半个多世纪以来，三嗪类除草剂市场也是起起伏伏，由于其杀虫谱广、成本低，可以与对羟基苯基丙酮酸双加氧酶（HPPD）抑制类除草剂复配等原因，早起阶段，其市场走势较好，曾经占据过除草剂市场的榜首地位，但是由于长期和过量使用，导致其残留期较长，且单一使用后产生的抗性问题也凸显，对环境和人类健康造成不良影响；加上新产品不断更新换代，耐除草剂作物的大力推广应用，以及地下水中检测到该类产品的存在等，致使三嗪类除草剂市场逐渐萎缩，甚至面临着被禁限用的境地。近年来，由于杂草对草甘膦等除草剂抗性的不断增强，甘蔗和果蔬市场的巨大需求，三嗪类除草剂因广谱和低成本广泛参与到同其他除草剂品种的复配等，三嗪类除草剂再次登上除草剂市场的舞台。

1998年，三嗪类除草剂销售额在13亿美元以上，2003年全球市场销售额跌至5.4亿美元，此后三嗪类除草剂的发展便是起伏不定；2008-2013年，三嗪类除草剂销售额迅速增长，并于2013年达到了了历史新高；然而，2014-2015年，受全球农药市场走势的影响，三嗪类除草剂的销售出现了下滑，2016年，其市场又恢复增长。由于三嗪类除草剂可以用来与对羟基苯基丙酮双氧化酶（HPPD）抑制剂类等选择性除草剂复配，以应对草甘膦抗性杂草的发生与蔓延，再次推动了三嗪类除草剂市场的增长。

三嗪类除草剂发展历史

1956年，第一个三嗪类除草剂西玛津（商品名Gesatop^®）由先正达开发上市。其主要用于玉米、果蔬、油菜等。西玛津在欧盟的登记期满后未获得续展登记。1957年，第二个三嗪类除草剂莠去津（商品名Primoleo^®，Proof^®，Gesaprim^®等）由先正达上市，是三嗪类除草剂中的领军产品，对三嗪类除草剂的全球市场地位起到决定性的作用，至今仍是三嗪类除草剂中的第一大产品。莠去津是一种广谱选择性内吸传导型除草剂，主要用于玉米、甘蔗、谷物、油菜等，防除一年生禾本科和阔叶杂草，对一些多年生的杂草也有抑制作用。1966年，汽巴-嘉吉（现先正达）上市了莠灭净（商品名Gesapax^®），用于甘蔗、果蔬和玉米等；同年，先正达上市了特丁津（商品名Gardoprim^®），用于玉米，少量向日葵、果园和果蔬等，防除禾本科和阔叶杂草。1971年，大豆田除草剂嗪草酮（商品名Sencor^®）上市，具有交叉防治谱，主要由拜耳和杜邦开发，芽前和芽后用于大豆、马铃薯、甘蔗、果蔬和谷物等作物。1974年，杜邦上市了环嗪酮（商品名Velpar^®），主要用于甘蔗、深林、种植园等。1975年，甜菜田除草剂苯嗪草酮（商品名Goltix^®）由拜耳上市，主要用于甜菜，是甜菜田用领先的除草剂品种。2006年，三嗪氟草胺（商品名Idetop^®）由Idemit-su Kosan公司在日本上市，与传统三嗪类化合物的结构相差较大，且可用于水稻田。最新上市的三嗪类除草剂品种为茚嗪氟草胺（商品名Specticle^®），开发代号BCS-AA10717，2011年由拜耳公司上市。茚嗪氟草胺（Indaziflam）是在三嗪氟草胺分子中的几个位点进行结构修饰得到的新化合物，除草活性显著提高；其化学结构与之前上市的三嗪类除草剂品种相差较大，其结构更为新颖、复杂，性能也更加优异，结构见下图。

茚嗪氟草胺的作用机理

茚嗪氟草胺为纤维素生物合成抑制剂（CBI），与其他类纤维素的生物合成抑制剂除草剂相比，茚嗪氟草胺抑制纤维素合成的作用位点不同，是迄今发现的最有效的CBI除草剂。主要通过抑制细胞膜的生物合成，影响植物分生组织生长而起到除草效果。土壤施用后，其经由植物下胚轴吸收，抑制新生根和叶生长，茎叶部黄化，最终导致杂草枯死，是一种长效的土壤处理除草剂，具有广谱抗草、药效时间长、用量低、环保等优点。茚嗪氟草胺可防除禾本科和阔叶杂草，但对于单子叶植物和双子叶植物除草活性略有差别，茚嗪氟草胺在较低浓度下对单子叶植物的活性更强。

茚嗪氟草胺持效期长，对禾本科杂草和阔叶杂草的防效长达6个月，且对作物安全。其除草高效广谱，主要用于经济作物和非农应用，适用于草坪、定植人工林、坚果树、工业植被、柑橘、葡萄等永久植物，以及棉花、甘蔗、高尔夫球场、观赏植物等多年生植物，防除禾本科杂草和阔叶杂草，用量低，有效成分用量仅25～100g/hm2。同时，茚嗪氟草胺还是一款抗性管理工具，对抗乙酰乳酸合成酶（ALS）抑制剂、草甘膦、三嗪类除草剂、乙酰辅酶A羧化酶（ACCase）抑制剂类除草剂杂草有效。茚嗪氟草胺既可以在苗前单独使用，也可和其他苗后除草剂复配用于苗后除草，其配伍品种包括敌草快、草甘膦、异噁唑草酮、2,4-滴、麦草畏、五氟磺草胺等。

茚嗪氟草胺的登记情况

2010年，茚嗪氟草胺在美国获得全球首个登记；2011年，在美国上市，用于草坪，商品名Specticle^®（茚嗪氟草胺200g/L悬浮剂）；2011年，茚嗪氟草胺在美国扩作登记，主要用于多年生作物，如柑橘、坚果树、葡萄、梨果、核果等，商品名Alion®。2013年，拜耳在美国上市茚嗪氟草胺产品Specticle^® G，用于观赏植物和暖季型草坪。2014年，拜耳在美国上市了Specticle^® Total （敌草快+草甘膦+茚嗪氟草胺），用于非作物领域。2019年，Esplanade 20 SC（19.05%茚嗪氟草胺悬浮剂）上市，用于牧场；同年获得蒙大拿州、怀俄明州和犹他州的紧急豁免使用，防除雀麦草等一年生入侵性杂草。2020年3月，茚嗪氟草胺、砜嘧磺隆复配水分散粒剂在美国登记，用于柑橘、葡萄、梨果、坚果等；同年7月，茚嗪氟草胺产品RejuvraTM在美国获准登记，用于防控牧场、耕地边缘和保护储备项目（CRP）土地及自然区域中的入侵杂草，登记试验表明，与未处理小区相比，RejuvraTM处理小区中的多年生牧草生物量增加了2～3倍。

2011年，茚嗪氟草胺及其悬浮剂产品Alion^®（500g/L）在智利登记，主要用于水果和坚果防除阔叶杂草和禾本科杂草；2012年，AlionR在智利扩作至鲜食葡萄和榛子。

2012年，拜耳在加拿大上市茚嗪氟草胺产品Alion®，用于梨果、核果和坚果作物防除一年生杂草和阔叶杂草，包括抗草甘膦、莠去津和ALS抑制剂类除草剂杂草。

2014年，拜耳在危地马拉推出除草剂Merlín Total（异噁唑草酮+茚嗪氟草胺），以提高当地的甘蔗产量。

2015年，在萨尔瓦多和危地马拉上市了Merlin Total（茚嗪氟草胺+异噁唑草酮），用于甘蔗。

2016年，拜耳公司除草剂Specticle®（茚嗪氟草胺200g/L悬浮剂）获得澳大利亚登记，用于防除高尔夫球场草坪上的马唐（Digitaria spp.）、牛筋草（Eleusine indica）和早熟禾（Poa annua），其是澳大利亚登记的首个烷基三嗪类产品。

2016年，茚嗪氟草胺在巴西上市，用于咖啡、柑橘、按树、甘蔗和草坪。2019年，拜耳公司在巴西推出“革命性”甘蔗除草剂Provence Total（茚嗪氟草胺+异噁唑草酮），用于甘蔗，防除三叶鬼针草（Bidens pilosa）、白苞猩猩草（Euphorbia heterophylla）、车前状臂形草（Brachiaria plantaginea）、大黍（Panicum maximum）等禾本科杂草和阔叶杂草，持效期长达200天，用量低。同年， Alion®在巴西上市，用于香蕉、肉豆蔻、葡萄、芒果和椰子等。两产品上市前，拜耳在巴西开展了200多个田间试验，试验证实了两者的除草效果，及其易操作性和灵活性以及产品应用带来的增产效果。

此外，茚嗪氟草胺还在墨西哥、阿根廷、印尼、马来西亚、越南和菲律宾等国登记，用于水果、坚果和其他作物。

截至目前，茚嗪氟草胺尚未获得欧盟登记，也未获得我国登记。

茚嗪氟草胺是拜耳公司开发的三嗪类除草剂，目前尚处于专利保护期内。拜耳公司在中国申请的茚嗪氟草胺化合物专利名称为：用手性双环基团N-取代的氨基-1,3,5-三嗪类、其制备方法、其组合物，及其用作除草剂和植物生长调节剂的用途；申请日：2004年1月23日；申请号：200480003474.6；公告号：CN100448850C；专利将于2024年到期。

茚嗪氟草胺的合成情况

从合成角度看，茚嗪氟草胺主要可分为“1-氨基二氢茚”片段和“三嗪”片段两大结构。在茚嗪氟草胺的构造中，1-氨基二氢茚基框架是最有效的活力构造，它将功效方式（MoA）从抑制光系统软件Ⅱ变化为抑制甲基纤维素微生物生成，且对光合作用电子传递的干扰不大。此外卤分子（Br，Cl＜F）与6位上带有烷基或环烷基的2,4-二羟基-1,3,5-三嗪开展融合，该构造对较好的除草活力尤为重要。这致使在乙基主链的1位引进一个新的手性分子核心，因而该化学物质具备三个手性分子核心。接着对生成的八种非对映异构体开展科学研究，发现（1R,2S）-2,3-二氢-2,6-二甲基-1H-茚-1-氨（二氢茚基）精彩片段与6-（R）-1-氟代乙基替代2,4-二羟基-1,3,5-三嗪精彩片段融合的化学物质是其活力化学物质，即茚嗪氟草胺，适用对5-烯醇丙酮酸酯3-硫酸铵合酶（EPSPS）和乙酰羟基乙酸合酶/乙酰乳酸菌合酶（AHAS/ALS）等其他除草作用机制造成抵抗性的野草，迄今为止还不会产生交叉式抵抗性。（详见图2）

1-氨基二氢茚片段的合成目前主要考虑以下路线：

先制备茚酮，后转化为茚胺，最后通过拆分获得1-氨基二氢茚片段。

茚酮的生成有2种方法：

（1） 以芳溴为初始原材料

以芳溴为初始原材料，通过与镁形成格式试剂，与丙烯醛加成，随后酸催化关环获得茚酮。由于化学选择性，该法会获得2,6-二甲基茚酮和2,7-二甲基茚酮混合物质。（详见图3）

（2） 以甲基丙二酸二乙酯为初始原材料

甲基丙二酸二乙酯与对甲基苄溴进行苄基化，随后脱羧，最终多聚磷酸催化反应闭环获得茚酮。（详见图4）

茚胺的合成如下：

（1） 还原胺化

通过氰基硼氢化钠将茚酮还原成茚胺，该反应缓慢，需要延长反应时间，才能够得到较纯的产物。（详见图5）

（2） 转换成肟还原

将茚酮转化为肟，然后在钠异丙醇存在下还原得到茚胺，该反应不适用含有卤素取代的茚酮。该法使用了金属钠危险试剂。（详见图6）

（3） 转换成酰胺还原

将肟在铁、甲酸和乙酸酐催化下形成烯胺，然后钯碳催化氢还原，紧接着水解得到茚胺。（详见图7）

手型茚胺的合成如下：

（1） 对映异构体拆分

将茚胺进行对映异构体拆分，得到（1R,2S）-茚胺。这种方法适用于立体异构体的对照实验，但由于失去了不需要的立体异构体，经济上不太可行。（详见图8）

（2） 动态动力学拆分

另一种合适的方法是J.M.Lassaletta建立的，涉及到动态动力学拆分，随后进行亲核取代来获得手型茚胺。该方法分为两步：在第一步中，茚酮在钌基Noyori/Ikariya型催化剂的作用下被氢化为相应的茚醇。还原剂从空间位阻较小的一侧，即甲基的对面进入，形成顺式茚。在钌催化剂的手性诱导下，只有（2S）-茚酮被还原，剩下（2R）-茚酮在反应条件下经过平衡反应得到（2R/S）-茚酮。因此，外消旋的茚酮完全转化为（1S,2S）-茚醇，具有高的非对映体和对映体选择性。在第二步中，羟基被叠氮基取代（通过与二苯基磷酰化叠氮的转化），实现完全的构型翻转；接着，用三苯基膦进行斯托因式还原，得到所需的（1R,2S）-茚胺。（详见图9）

2-氟丙酸甲酯的合成如下：

（1） 亲核取代制备

乳酸甲酯与甲磺酰氯酯化，随后氟化钾亲核取代得到2-氟丙酸甲酯。该过程产生大量的废物，收率中等。（详见图10）

（2） 热解制备

乳酸甲酯与二氯亚砜酯化，然后与氟化氢反应后再热解脱二氧化硫得到2-氟丙酸甲酯。该过程使用毒性试剂氟化氢，收率中等。（详见图11）

（3） 亲核取代制备

（S）-（-）-乳酸甲酯与四氟乙基二甲胺温室反应，然后通过精馏分离得到（R）-2-氟丙酸甲酯，收率83%，纯度96ee，同时可以得到（S）-2-氟丙酸甲酯。（详见图12）

茚嗪氟草胺的合成：

（1） 亲核取代制备

茚胺与氯取代的三嗪直接亲核取代制备茚嗪氟草胺，该法收率偏低。（详见图13）

（2） 亲核加成制备

为了完成茚嗪氟草胺的合成，(1R，2S)-茚胺被氰基胍转化为相应的双胍胺。然而，基于文献先例的双胍合成存在一些问题，技术上难以实现，需要至少140℃的高温，这导致了一些副反应，醇铝的加入显著简化了双胍的合成。三嗪片段通过双胍与2-氟丙酸甲酯的关环使铝原子快速释放，直接实现茚嗪氟草胺的合成。（详见图14）

茚嗪氟草胺的反应步骤较多，难度也很大。从以上可知，茚嗪氟草胺的最优合成路线，即1-氨基二氢茚基片段通过甲基丙二酸二乙酯与对甲基苄溴合成茚酮，再通过不对称反应实现动态动力学拆分茚胺。三嗪片段通过双胍、2-氟丙酸甲酯与茚胺在烷基铝催化下，直接实现茚嗪氟草胺的合成。

该产品建议首先做工艺路线摸索，同时预估一下与目前拜耳德国出口制剂推算出的原药价格水平是否存在较大差异，在确保成本合适的基础上，再考虑启动国内专供出口登记工作。

茚嗪氟草胺的市场前景

目前茚嗪氟草胺尚处于商业化开发早期，拜耳曾预计，一旦市场全面打开，其年销售额可达2.20亿美元。2014年，茚嗪氟草胺的全球销售额为0.40亿美元，2015年为0.35亿美元，2016年为0.45亿美元，2018年全球销售额为0.87亿美元，2019年全球销售额1.02亿美元。茚嗪氟草胺现主要销售市场集中在北美自由贸易区、拉丁美洲、亚洲，美国是主要的市场，在巴西、日本、智利也占有一定的市场份额。

茚嗪氟草胺具有高效、广谱、用量低、持效期长，可用于抗性管理，市场前景广阔。从市场角度看，随着三嗪类除草剂的禁限用，以及三嗪类除草剂中的龙头老大莠去津基本稳定的市场和需求，茚嗪氟草胺作为三嗪类除草剂新的一员，未来或将出现较大的市场机会，其市场前景值得期待。（参考文献 略）

（本文刊登于《农药市场信息》杂志第15期本期专稿中，欲知更多精彩内容，欢迎订阅！）